El pueblo fue conquistado y semidestruido por el Capitán Luis Marín en 1524, y lo tuvo como encomienda, de 1524 a 1528, Bernal Díaz del Castillo. En 1549, siguiendo la política de reducción de la Corona Española, fue trasladado a su enclave actual y se le integró con dos pueblos que le habían pertenecido: Analco y Momostenango. En 1869 estalló en el paraje Tzajaljemé, la sublevación indígena conocida como la Guerra de Castas, encabezada por el dirigente chamula Pedro Díaz Cuscat. Un decreto posterior a la derrota de la rebelión, firmado por el entonces gobernador Pantaleón Domínguez, condenó a los chamulas al trabajo asalariado en las fincas del Soconusco. En 1912, estalló otra rebelión en Chamula, ahora encabezada por Jacinto Pérez Pajarito. El 4 de julio de 1925, siendo Gobernador Constitucional del Estado, Carlos A. Vidal, se le concede nuevamente su antigua categoría de municipio libre.
Los principales atractivos turísticos son: San Juan Chamula, Iglesia de San Juan Bautista, La Fiesta del Carnaval, Museo Etnográfico de Chamula. El cerro tzontehuitz y la laguna petej.
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