El antiguo poblado fue fundado en una ciénega por un nutrido grupo de indígenas tzeltales. En 1486, fue sometido por los aztecas quienes le cambiaron el nombre por el de Comitlán, del náhuatl komitl-tlán 'Lugar de fiebres'. En enero de 1528, fue conquistado por Pedro de Portocarrero, enviado por el conquistador de Guatemala, capitán Pedro de Alvarado; en 1556 el misionero Diego Tinoco traslada la población de Comitán junto con un numeroso grupo de indígenas tojolabales. En 1556 el misionero Diego Tinoco traslada la población de Comitán, anteponiéndole el nombre de San Pablo; en 1625 se le cambia la denominación por la de Santo Domingo de Comitán; el 29 de octubre de 1813 las Cortes de Cádiz, España, le conceden el título de ciudad de Santa María de Comitán; el 28 de agosto de 1821, proclama su independencia tanto de la Capitanía General de Guatemala como de España; el 3 de septiembre de 1915, se le agrega el apellido Domínguez, en memoria del héroe Belisario Domínguez.
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