El origen del nombre de este municipio fue el de andahe, que significa en otomí "Cerca" o "Junto al agua". Los primeros pobladores de este lugar fueron tribus otomíes o pames, de cuya cultura aún existen vestigios en las lomas que circundan el Bajío. En ese entonces, la región se caracterizaba por contar con abundantes lagos, y por esta razón se le dio originalmente el nombre de Andahe, que significa en otomí "Cerca o junto al agua". Al pasar los años, los nahoas conquistarn ésta región y la bautizan con un nuevo nombre, Atlaya Hualco que significa "En el rodeo de agua", "En el cerca del agua" o "Cabe la laguna", según el historiador Cecilio A. Robelo. Los purépechas la denominan, al conquistar la región, como Apatzeo, que significa "Flor amarilla", "Agua acanelada", "Prominencia caliza", o "Lugar donde florecen las apatzecuas". Según el historiador don Vicente Riva Palacio, Apatzeo significa "Lugar de Apatzis" o "Lugar de comadrejas".
El 14 de abril de 1826, Apaseo quedó incorporado al territorio del Estado de Guanajuato, conforme al orden federalista de la Constitución. El 29 de junio de 1871 se le concedió a Apaseo el Grande la categoría de villa y el 26 de noviembre de 1924 por decreto número 99 de la XXX Legislatura del Estado, siendo Gobernador constitucional el licenciado Enrique Colunga, se le concedió el título de ciudad, mediante decreto número 64, fechado el 22 de febrero de 1957, siendo gobernador J. Jesús Rodríguez Gaona, la XLIII Legislatura concedió, a solicitud del entonces presidente municipal don Luis B. Primo, y del diputado local Octavio Lizardi, el nombre de Apaseo el Grande, para diferenciarlo del vecino municipio de Apaseo el Alto.
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