Antes de la conquista el municipio de Santiago era tributario del reino de Sentispac o Teimoac; cuando el conquistador Nuño de Beltrán pasó el río de Santiago en 1530 y tomó posesión de las tierras del valle, se efectuó una encarnizada batalla contra aborígenes de la región, lo que permitió consolidar a los conquistadores amplios poderes en toda la provincia, llamada entonces Omitlán y ubicada cerca de Mezquital o Tuxpan.
En 1569 se fundó el convento de Sentispac para cristianizar a los indios de los pueblos de Ixcuintla, Ayutuchpan, Acaponeta, Quiviquinta y Chametla. Posteriormente, los condes de Jala cedieron a beneficio del pueblo de Santiago Ixcuintla el terreno en que está fincado, así como la extensión necesaria para su fundo legal.
El 16 de septiembre de 1910, se le concedió el título de ciudad por el entonces Presidente Porfirio Díaz.
En el municipio existe una isla denominada Mexcaltitán, que literalmente significa 'Lugar del templo de la Luna', conocida como la Venecia Nayarita, de donde se afirma que partió la peregrinación azteca guiada por su dios Huitzilopochtli en busca del reino; la isla está trazada geométricamente en forma de elipse de 300 metros de ancho por 400 meros de largo.
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