El municipio antiguamente fue habitado por nahuas. En 1519-1522 fue ruta de la conquista. En 1524 se realizó la primera encomienda de Hernán Cortés. Los franciscanos construyeron el templo de San Andrés en 1548. En el siglo XIX perteneció al distrito de Cholula. En 1895 se le constituye como municipio. La cabecera municipal es el Pueblo de San Andrés Calpan.
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