De acuerdo a investigaciones del arqueólogo Ponciano Salazar Ortegón, la ciudad maya de Comalcalco tuvo su máximo esplendor entre los años 600 a 900  d. C., siendo abandonada abruptamente luego de la última fecha arriba apuntada.

Debido a las correrías de los piratas por la Chontalpa (finales del siglo  XVI a finales del siglo XVIII) y a lo inhóspito de las tierras bajas, los conquistadores españoles no pudieron colonizar a plenitud ésta región.

Pasados los primeros años de la independencia de México, el 27 de octubre de 1827, el gobernador Marcelino Margalli promulgó el decreto por el que se erige en pueblo la ranchería de Río Seco de la jurisdicción de Jalpa, bajo la denominación de San Isidro de Comalcalco, el pueblo se hallaba asentado en la isla más alta en el centro de la ranchería. Río Seco.

El 14 de noviembre de 1834 el gobernador Narciso Santa María, promulga el decreto donde se autoriza al pueblo de San Isidro de Comalcalco a formar su Ayuntamiento, indicando que quedan anexadas las rancherías de Chichicapa, Tecoluta de las Montañas y Paraíso.

Con el decreto anterior, Comalcalco tuvo territorialidad convirtiéndose en municipio. El primer Ayuntamiento estuvo presidido, según disposición constitucional, por quien fungía como presidente de la junta de policía.

Es seguro que el pueblo de Comalcalco haya alcanzado la categoría de villa durante los años en que Tabasco estuvo gobernado por una junta departamental (1835-1846) que defendía la política centralista del general Antonio López de Santa Anna.

En efecto, el 24 de septiembre de 1840 se hace esa referencia; la avanzada federalista encabezada por Francisco Sentmanat y Zayas que mantenía tomada la villa de San Isidro de Comalcalco es advertida por el párroco local de un ataque centralista; el oportuno aviso dio la victoria a Sentmanat luego de un sangriento enfrentamiento.

Durante la intervención francesa en Tabasco y en nombre de la causa republicana que sostenía al presidente Benito Juárez, el 8 de octubre de 1863, se sublevaron en Comalcalco, Gregorio Méndez Magaña, Regino Hernández y Mamerto González; del primero, un busto en bronce se erige en su memoria en el Paseo de la Reforma de la Ciudad de México.

 Para someter la rebelión encabezada por el coronel Gregorio Méndez Magaña en Comalcalco, el jefe de la intervención franco traidora en Tabasco, Eduardo González Arévalo, emprendió una campaña militar en la Chontalpa, tomando la plaza de Comalcalco el 10 de octubre de 1863, teniéndola que abandonar 14 días después ante el asedio del coronel Méndez a quien se le habían unido las poderosas fuerzas del coronel Andrés Sánchez Magallanes. 

El 21 de mayo de 1865, la noticia de la muerte del coronel Andrés Sánchez Magallanes en Comalcalco, donde era jefe de la Segunda Línea Militar de Tabasco con el grado de Teniente coronel de la Guardia Nacional, conmocionó a los republicanos que junto con él, habían logrado la expulsión de los intervencionistas franceses de Tabasco; sus restos fueron llevados con todos los honores a  su natal Cárdenas, Tabasco. 

El 20 de septiembre de 1897, el diputado Rodolfo Brito, comisionado de gobernación y puntos constitucionales del Congreso local, propuso en un acta, elevar a categoría de ciudad a la villa de Comalcalco, firmando el decreto el propio Brito y el Diputado presidente Felipe J. Serra; el Gobernador constitucional, general Abraham Bandala Patiño sancionó el decreto el día 24; era jefe político de Comalcalco, Fernando Venegas. 

En abril de 1910, un comalcalquense, el general Ignacio Gutiérrez Gómez, fue el primero en levantarse en armas contra la dictadura del  general Porfirio Díaz Mori. La rebelión del general  Gutiérrez cobró rápidamente adeptos en los pueblos de la Chontalpa tabasqueña, y en Acayucan y Alvarado, Veracruz, por lo que el ejército federal se dispuso a combatirlo con todo. El 21 de abril de 1911, federales y rebeldes sostuvieron en el pueblo de Aldama, Comalcalco, una desigual batalla que le costó la vida al general Gutiérrez, a éste acontecimiento se le conoce como la batalla de Aldama. 

Durante la revolución maderista, el 12 de mayo de 1912, Quirino Torres tomó por asalto el cuartel federal de Comalcalco al mando del capitán Irineo Pizarro, apoderándose de la ciudad. 

El 2 de febrero de 1915, el primer jefe de la nación, Venustiano Carranza, designó gobernador preconstitucional al Coronel comalcalquense Aquileo Juárez Montejo. 

Hacia principios de la década de 1920, con la victoria de los caudillos de la Chontalpa sobre los de los Ríos, Comalcalco comenzó a cobrar importancia estratégica en la región, y en 1924, durante la rebelión del general Carlos Greene Ramírez (primer gobernador de Tabasco por la Constitución de 1919), quien también encabezaba el movimiento delahuertista en la Chontalpa, se estableció aquí una comandancia militar; el primer comandante fue el general Pedro Pizá Martínez. 

El historiador local, Manuel Burelo Martínez, asegura haber recogido la versión de un testigo presencial de que el general Carlos Greene Ramírez y su hermano Alejandro, fueron ejecutados a la orilla de un arroyo y al pie de un árbol de tinto en el pueblo de Aldama de esta municipalidad el 30 de noviembre de 1924, por órdenes del general Horacio Lucero, comandante del 79 regimiento de caballería; la ejecución fue consumada por el subteniente de caballería Jesús Galindo Cruz, jefe de la guarnición en el pueblo de Aldama. 

El 11 de marzo de 1929, el general Ignacio Cuevas Rodríguez se subleva contra el gobierno garridista e intenta sin éxito la toma de la ciudad de Comalcalco. 

Secundando la política anticlerical del garridismo que imperaba en Tabasco, a mediados de 1929, el presidente municipal Fernando Mier y Concha, ordena derribar la iglesia de San Isidro; era Gobernador del Estado el poblano Ausencio C. Cruz. 

Tras desconocer el gobierno, el general Miguel Martínez (a) El ronco saca lenguas, el 15 de julio de 1936 inició un sitio de varios días a la ciudad de Comalcalco defendida por el balancanense, coronel Leónides Domínguez Vidal. Para solucionar el conflicto tuvo que intervenir el gobierno del general Lázaro Cárdenas del Río, quien nombró su representante al General de brigada Manuel Avila Camacho; la habilidad del general Avila se impuso, el conflicto fue superado sin derramamiento de sangre y Avila fue ascendido a General de división, abriéndose paso a la Presidencia de la República. 

Luego de la drástica caída del precio del cacao, el 23 de agosto de 1965, los productores se manifiestan por las calles; durante un mitin frente al palacio municipal fue muerto Manuel Domínguez, considerado desde entonces, mártir de los cacaoteros. 

Militantes priístas de Comalcalco, seguidores del aspirante a alcalde Francisco Peralta Burelo, a quien su partido negó el registro, el 23 de septiembre de 1973 se manifestaron por las calles e incendiaron el palacio municipal; los manifestantes fueron repelidos por la policía del gobernador Mario Trujillo García, quedando un saldo trágico. 

Durante el gobierno de Enrique González Pedrero, el 29 de junio de 1994, el estado de Tabasco se dividió en dos regiones, la del Grijalva y la del Usumacinta; Comalcalco quedó como centro de la sub región de la Chontalpa, que incluía además a los municipios de Huimanguillo, Cárdenas, Cunduacán y Paraíso.