Es probable que hacia los siglos V y VI indígenas mayas (cultura zoque) iniciaran el poblamiento de este territorio que hoy se conoce como municipio de Tacotalpa. Importantes piezas arqueológicas (siglos VIII a X d. C.) descubiertas por el etnólogo Carlos Pellicer Cámara en las grutas de Cuesta Chica, cercanas a la hoy villa de Tapijulapa, sugieren la utilización de estas cuevas como centros ceremoniales ya que en lo referente a la construcción de edificios sólo se han encontrado basamentos de poca importancia.

Según el historiador local Ciro Coutiño López, la expansión de la cultura zoque en la sierra norte de Chiapas abarcaba las pueblo de Tacotalpa, Teapa, Jalapa, Oxolotán, Tepetitán, Astapa, Jahuacapa, Cacaos, Tapijulapa, Amatán, Pichucalco e Ixtapangajoya, región que al ser descubierta por los españoles fue llamada Sierra de los zoques.

Luego de una resistencia que duró poco más de un lustro, los zoques fueron sometidos y en 1531 una gran cantidad de ellos, originarios de las encomiendas de Tacotalpa y Oxolotán, fueron reclutados a la fuerza por Francisco de Montejo hijo para reforzar la conquista de Campeche en donde dieron batalla al mando de Juan de Lerma.

En 1535, las poblaciones de Tacotalpa y Oxolotán fueron encomendadas a Bernardino de Medina, un español sediento de riquezas y aventuras que al poco las dejó abandonadas para enrolarse con el conquistador Hernán Cortés en sus viajes expedicionarios por las costas del Pacífico; por el abandono de Medina las encomiendas le fueron entregadas a Tomás Rijoles quien pasado un tiempo también las abandonó, por lo que luego de una breve disputa fueron arrebatadas por el propio Montejo, quien nombró como su representante a Francisco Ramírez (27 de junio de 1543).

En camino hacia Ciudad Real (hoy, San Cristóbal de las Casas, Chiapas.) en 1545 llegaron a Tacotalpa los frailes dominicos Bartolomé de las Casas (Obispo de Chiapas), Tomás de la Torre, Domingo de Medinilla, Alonso de Villalva, Domingo de Ara, Juan de Cabrera, Domingo de Vico, Juan Guerrero, Pedro de la Cruz, Jorge de León y Pedro Rubio, entre otros.

Según relato de fray Tomás de la Torre, los indígenas advertidos de la llegada del obispo Bartolomé de las Casas, construyeron una iglesia de cañas y paja que '€œestaba a gran distancia'€.

En razón de esta nota, es probable pues, que la población indígena se hallara asentada en lo que es hoy el ingenio Dos Patrias o en el caserío del ejido Ceibita, y que esta primera iglesia de la que se tiene noticia, haya sido el centro para los asentamientos españoles y con ello la fundación de la actual ciudad de Tacotalpa. Los frailes dominicos estuvieron allí el primer domingo de cuaresma del año de 1545.

Fray Diego de Landa, obispo de Yucatán, durante una visita pastoral a la provincia de Tabasco en 1575, visitó las poblaciones indígenas zoques de Tacotalpa, Tapijulapa y Oxolotán.

En 1633 los frailes franciscanos Francisco Silvestre Magallón, Bernabé de Pastrana, Juan Fajardo, Buenaventura Valdés y Diego de Padilla, fundaron los conventos de Oxolotán y de Poposá (hoy, Lázaro Cárdenas.)

Diez años después, el convento de Oxolotán pasó a manos de los frailes dominicos desde donde atendían las doctrinas de los pueblos de Tacotalpa, Tapijulapa, Puxcatán, Teapa, Tecomajiaca, Jalapa, Astapa y Cacaos.

En 1677, debido a los ataques piratas que mantenían el control de la costa del Golfo de México y devastaban las poblaciones ribereñas de Tabasco, la capital de la provincia se instaló en Tacotalpa; era alcalde mayor Diego de Loyola.

A principios de 1699 se reconstruyó la iglesia de Tacotalpa embarrándose con tierra las paredes de seto y en 1703 se inició la construcción de piedra misma que concluyó en 1710.

Poco antes, en 1705 un pavoroso incendio destruyó la Casa Real ubicada en el centro de la villa por lo que con la colaboración de la población se construyó una nueva, la edificación duró hasta 1740.
Tiempo después, a solicitud del alcalde mayor Pedro Dufao Maldonado y con el permiso del virrey de Cruillas, en febrero de 1769, se inició la construcción del mesón público, cárcel, casas reales y la bodega de tabaco del rey; éstas importantes edificaciones desaparecieron junto con la calle durante la gran creciente de 1836.

Antes, hacia principios de 1717 el alcalde mayor de Tabasco Alonso Felipe Andrade, inició en la villa de Tacotalpa el reclutamiento y adiestramiento de un ejército para liberar la isla de Tris en poder de los piratas ingleses; el 16 de julio de ese año, coordinando las fuerzas de Tabasco, Veracruz y Yucatán logró apoderarse de la isla que desde entonces se llama Isla del Carmen.

El control español de la isla del Carmen fue apenas el primer paso para acabar con la amenaza corsaria, en 1786, las milicias de Tabasco enviadas desde Tacotalpa al mando del capitán Juan Amestoy y del teniente Francisco Interiano, desalojan a los ingleses de la Laguna del Carmen y de la Barra de Santa Ana.

En diciembre de 1790 se juró en la villa de Tacotalpa, capital de la provincia, la adhesión de Tabasco al rey de España Carlos IV; la crónica de éste acontecimiento fue publicada en La Gaceta de México, el 12 de abril de 1791, era gobernador militar y político de Tabasco Francisco de Amuzquivar, primero que recibió ese título y quien apenas unos meses después murió en esa villa (1791).

Reducida la amenaza de los piratas ingleses en los pueblos ribereños de Tabasco, en 1795 el gobernador de la provincia Miguel de Castro y Araoz, reinstala en Villahermosa la capital; Tacotalpa fue sede del gobierno colonial de Tabasco 118 años. Según el historiador Miguel Cibeira Taboada, el retorno de la capital a Villahermosa ocurrió hacia fines del mes de julio de acuerdo a lo que él llama el último informe del gobernador Castro y Araoz al virrey Marqués de Branciforte fechado en Tacotalpa el 3 de julio de 1795.

Después de esa fecha, el despoblamiento de Tacotalpa hacia Teapa y Villahermosa fue vertiginoso, la totalidad del comercio cerró sus puertas y el olvido comenzó a cubrir a la antigua capital colonial de Tabasco.

Consolidada la independencia de México, según la Ley de la División Territorial del 23 de marzo de 1825, Tacotalpa y los pueblos de Tapijulapa, Oxolotán y Puxcatán, integran el departamento de la Sierra cuya cabecera es Teapa, pero el 8 de noviembre del siguiente año, según decreto, Tacotalpa pasa a ser la cabecera.

Durante la invasión norteamericana a México (1846-1847) los patriotas tacotalpenses Manuel J. Jiménez, José María y Lino Merino, Hilario y José María Caballero y Juan I. Jiménez, lucharon por la defensa de Tabasco al lado del gobernador Juan Bautista Traconis.

A causa del despiadado ataque norteamericano sobre Villahermosa, en 1847 la capital del estado se instaló provisionalmente en Tacotalpa, y el 18 de julio se juró en esta villa la Constitución General de 1824, era gobernador Justo Santa Anna.

Según la Ley Constitucional de la División Territorial del Estado, sancionada por el gobernador José Julián Dueñas el 17 de agosto de 1850, la entidad se dividió en 4 departamentos y éstos a la vez en partidos. El Art. 14 de la mencionada ley señala que el partido de Tacotalpa se compone de los pueblos de Tapijulapa, Oxolotán y Puxcatán.

En 1854, gobierno y pueblo de Tacotalpa se adhieren al Plan de Ayutla y en 1858 el coronel Lino Merino Marcín se levanta en armas contra el general Félix Zuloaga, reconociendo como Presidente de la República a Benito Juárez y como gobernador a Justo Santa Anna, según la Constitución de 1857; desde entonces, Lino Merino no dejó de luchar por la causa liberal que encabezaba Juárez, siendo uno de los primeros tabasqueños en sublevarse contra la intervención francesa en México.

A partir del 21 de diciembre de 1883, según la Ley Orgánica de la División Territorial y Reglamentaria sancionada por el gobernador Manuel Mestre Gorgoll, Tacotalpa es uno de los 17 municipios de Tabasco y la villa de ese nombre la cabecera

El 25 de septiembre de 1902 se sintió en Tacotalpa un fuerte temblor trepidatorio causado por la erupción del volcán Santa María de Guatemala que hizo llover ceniza en toda la entidad.

Hacia 1910 la dictadura porfirista mantenía sometidos a los trabajadores del campo que endeudados en sus respectivas tiendas de raya vivían prácticamente en la esclavitud. Las haciendas más famosas por la explotación que hacían de sus peones fueron la de Santa Lucía, San Raymundo de Poposá, la de la familia Conde y la de Horacio Pérez. Para entonces el único tacotalpense que se había declarado contra el porfirismo era Domingo Borrego Moreno, pero actuaba en la capital del estado.

No fue sino hasta el triunfo del constitucionalismo en 1915 cuando un grupo de tacotalpenses se unió a los revolucionarios de la Chontalpa, entre otros, Alberto Arellanes, Clemente Hernández, Lorenzo Landero, Francisco Montilla y Cutberto Moreno.

Durante el movimiento anticlerical (1928-1936) impulsado por el gobernador Tomás Garrido Canabal, hubo en Tacotalpa requisa de imágenes religiosas que se amontonaban en la plaza pública para ser incineradas; la iglesia de la Virgen de la Asunción de la cabecera municipio no pudo ser derribada debido a la solidez de su construcción, pero la imagen de la patrona del pueblo tuvo que ser escondida en Chiapas para salvarla de las llamas. Se salvaron también las iglesias de Santiago Apóstol de Tapijulapa y la de Santo Domingo en Oxolotán, pero fueron desmanteladas.

Durante el garridismo la villa de Tapijulapa cobró especial importancia debido a que el gobernador Tomás Garrido Canabal había adquirido en las cercanías de esta población una hacienda que llamó Villa Luz. El famoso terreno enclavado en uno de los sitios más bellos de este municipio con grutas, cascadas y manantiales de aguas sulfurosas, fue acondicionado con aeropista, alberca, bungalows, avenidas y una hermosa casa donde descansaba el mandatario; debido a ello, de 1934 a 1936 la cabecera municipio se trasladó a la villa de Tapijulapa, pero al fin del garridismo regresó a la villa de Tacotalpa en 1937.

Las crecientes del caudaloso río de la Sierra que al pasar por Tacotalpa toma este nombre, año tras año iban devorando la pequeña villa, la paulatina pero inexorable destrucción del poblado acabó con todas las construcciones que se hicieron durante el período colonial en que fue capital de la provincia de Tabasco y amenazaba seriamente con acabar el resto; por ello, durante el gobierno de Francisco J. Santamaría y siendo presidente municipal Calixto Merino Bastar (1953-1954) se desvió el cauce del río Tacotalpa construyéndose un canal o '€œrompido'€ entre las fincas '€œEl Porvenir'€ y '€œSan Román'€ que acabó con el peligro de la devastación total. El río frente a Tacotalpa recibió el nombre de Río Muerto.

En 1955 con la ayuda de la ciudadanía el gobierno municipal presidido por Tomás Juárez Alvarado adquirió 21 hectáreas al norte de la villa '€œdel otro lado del antiguo río Muerto'€; en ese terreno se fundó el llamado Pueblo Nuevo que hoy constituye una populosa colonia de la ciudad.

No obstante sus potencialidades y la gran riqueza que generaba el cultivo del plátano, la caña de azúcar y el café principalmente, así como la ganadería, la villa de Tacotalpa permanecía estancada, su lento desarrollo debido a la fuga de capitales impedía la expansión del comercio y los servicios. No fue sino hasta el 10 de junio de 1976 cuando la villa de Tacotalpa es elevada al rango de ciudad.