Lo que es ahora este municipio fue asiento de importantes núcleos mayas, así lo demuestran los sitios arqueológicos que se encuentran diseminados por todo su territorio; sus principales acrópolis son Hochob, Xtampac o Xlapac y Dzibil Noc Aac, ciudades que sucumbieron cuando la decadencia del llamado Segundo Imperio Maya que inicia en el año 1000 y termina en 1517 a la llegada de los españoles.
Se dice que Hopelchén fue fundado como pueblo de congregación en 1621 y que para 1630 contaba con alrededor de 20,000 indígenas; se dice también que para 1669 eran los bataboob quienes tenían el poder y que repudiaban el control de los blancos. Hopelchén era un pueblo de enlace, tránsito obligado para la población fugitiva del camino real y alrededores en su huída a los montes de la Pimienta y Chichanhá, los misioneros blancos refieren que este era un centro de abasto e intercambio, traían sus mercaderías para vender a cambio de sal, polvora, sogas y herramientas. Se dice también que en 1622, al pasar por este lugar un grupo español que intentaba conquistar a los itzaes, refugiados en la laguna de Petén Itzá, Guatemala, da a conocer las primeras noticias de lo que es hoy la ciudad de Hopelchén.
Intereses económicos divergentes conformaron en Campeche y Mérida grupos políticos antagónicos que se adhirieron a las tendencias centralistas y federalistas en diferentes momentos de nuestra historia, el conflicto entre los dos grupos tendría su climax cuando Pedro Baranda, entonces diputado federal, fue nombrado administrador de la aduana marítima. El ayuntamiento, se opuso a este nombramiento y lo rechazó. Despues de este enfrentamiento vendrían las elecciones en 1857, de los diputados liberales por lo que Pablo García y Montilla y Juan J. Herrera renunciaron a la Legislatura y se opusieron a la recién electa gubernatura yucateca por considerarla con irregularidades en el proceso electoral. La renuncia de estos diputados sería el inicio del movimiento de 1857.
En 1915, en la transición a los gobiernos revolucionarios, los hacendados cheneros en franca oposición a los principios agrarios emanados de este movimiento social, se unen a la rebelión de Benjamín Ortiz Argumedo en contra de Carranza, enfrentándose ambos grupos el 6 de marzo de 1915 en Bolonchenticul, con un trágico saldo de más de 100 muertos y numerosos lesionados, bajas casi totales de los campechanos, esta serie de acontecimientos es conocida como la Conjura de Yaxché.
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