El antiguo poblado fue fundado en una ciénega por un nutrido grupo de indígenas tzeltales. En 1486, fue sometido por los aztecas quienes le cambiaron el nombre por el de Comitlán, del náhuatl komitl-tlán "Lugar de fiebres".
El 29 de octubre de 1813 las Cortes de Cádiz, España, le conceden el título de ciudad de Santa María de Comitán; el 28 de agosto de 1821, proclama su independencia tanto de la Capitanía General de Guatemala como de España; el 3 de septiembre de 1915, se le agrega el apellido Domínguez, en memoria del héroe Belisario Domínguez.
El municipio cuenta con una serie de construcciones que datan de los años 1525 y 1678 , como son la zona arqueológica de Tenam-puente y el templo de San Sebastián .
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