El nombre del municipio es para honrar la memoria del gran patricio, el general Melchor Eca y Múzquiz de Arrieta, hijo de este lugar y Presidente de la República en 1832.
El 26 de septiembre de 1735, siendo Virrey de la Nueva España don Juan Antonio de Vizarrón y Eguarreta, fue declarado, por orden real, el establecimiento de un presidio, que serviría de protección a los ataques de los indios que azotaban la región. El 29 de agosto de 1737, al oficiarse la primera misa en el día de Santa Rosa de Lima, por acuerdo de los colonos se le puso el nombre de Santa Rosa, siendo aprobado por el Virrey, quien propuso se le agregara el de María del Sacramento; desde entonces al presidio se le denominó Santa Rosa María del Sacramento.
A mediados del siglo XIX y para honrar la memoria del gran patricio, el general Melchor Eca y Múzquiz de Arrieta, hijo de este lugar y presidente interino de la República en 1832, por decreto de fecha 6 de febrero de 1850 se abolió el antiguo nombre para constituirse en villa de Múzquiz. El 9 de marzo de 1925 se eleva a la categoría de ciudad con el nombre actual de Melchor Múzquiz.
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