El actual territorio municipal estuvo habitado por grupos mixtecos y tlapanecos desde el siglo XI aproximadamente hasta la conquista mexica en 1457, cuando gobernaba Moctezuma Ilhuicamina.

Existen muchas versiones sobre la fundación. La más aceptada afirma que este pueblo fue fundado por tlapanecos, grupo proveniente de la raza yopes que ocupaban un vasto territorio limitado al poniente por el río Papagayo, que en aquella época se llamaba Jiquipila o de Los Yopes uno de los principales afluentes del Papagayo al sur por el océano Pacífico.

Siempre estaban en constante lucha contra los mexicas y las continuas migraciones en su territorio fueron la causa de su desplazamiento a los sitios de más difícil acceso para su supervivencia. También fundaron Cintla, Tepetlapa, Ayutla, Suchitonala y Azoyú, entre otros.

De acuerdo a esta información se sabe que fueron los yopes tlapanecos los que habitaban este lugar, cuando soldados de Pedro de Alvarado siguiendo el cauce del río hoy llamado '€œSan Luis'€, descubrieron a la margen izquierda el poblado indígena que formaban parte de la provincia de Ayacaxtla, aumentando su interés el ayazgo de grano de oro en el río, entonces de inmediato pidieron autorización a Alvarado para establecerse en ese lugar, argumentando que era propicio para la agricultura, la ganadería, además de agradable clima y un hermoso paisaje natural.

Alvarado por órdenes de Cortés trazó en el corazón de Ayacaxtla la primera villa de españoles en esta región sur, designándola con el nombre de Villa de San Luis a propuesta de los misioneros por ser día de San Luis IX, Rey de Francia cuando dichos soldados arribaron a este lugar y por anuencia del mismo Cortés se designó como el 6° Ayuntamiento de la Nueva España.

Sin embargo esta villa no tuvo mucha suerte pues en 1531, los yopes incursionaron en varios de estos pueblos matando a los españoles, de esta villa junto con el aguacil mayor donde Diego Gallegos además de pasar por las armas a todos los indios aliados a los blancos, no dejando casas sin quemar, a lo cual Cortés envió a Vasco Porcallo de ir a la horca por las protestas de la audiencia de México, ante el Consejo de Indias, pues se había tomado a adolescentes y jóvenes como esclavos.

Con esta acción los yopes que no habían sido sometidos ni por Moctezuma fueron exterminados y los pocos que quedaron se dispersaron por Oaxaca, Centroamérica y hasta Nicaragua.

San Luís quedó prácticamente despoblado debido también a la extinción paulatina de las vetas de oro de su río, lo cual determinó el debilitamiento del Ayuntamiento. En 1532 quedó anexo a la provincia de Jalapa nombre con que españoles rebautizaron a Ayacaxtla, lo cual fue posible durante un largo proceso.

Posteriormente en 1591 el virrey don Luis de Velasco II ratificó el nombramiento de villa de San Luis a petición de los Jesuitas que llegaron a reprobarlo.

En 1750 arribó al lugar la primera migración de pastores indígenas olmecas procedentes del pueblo de Acatlán Puebla, de ahí que le impusieron el agregado de Acatlán, quedándose en este lugar por las óptimas condiciones naturales del lugar para la cría de su ganado, construyendo sus vivencias junto a las ruinas del viejo pueblo español y poco después se les unió un grupo de indígenas zapotecas provenientes del estado de Oaxaca y otra de Xalpatláhuac de la región de la montaña guerrerense.

En 1825 una inundación de los ríos arrasó con el pueblo, quedando muy pocos sobrevivientes, quienes se establecen en la parte alta del lugar donde se encuentra actualmente San Luis Acatlán.

Siglo XIX

Durante la guerra de Independencia, el cerro puntiagudo y otros lugares aledaños fueron escenarios de importantes, encuentros entre el ejército realista y los insurgentes quienes contaron entre sus filas con numerosos sanluistecos.

Al consumarse la Independencia, San Luis Acatlán quedó incluido en la jurisdición de la Capitanía General del Sur, creada por Agustín de Iturbide durante su efímera monarquía.

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